2017年12月5日，诺和诺德公司研发的胰高糖素样肽1受体激动剂(Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist,GLP-1RA)——索马鲁肽(semaglutide)注射剂(每周1次)是美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration,FDA)以全票(16:0)通过批准上市[1]。这是继艾塞拉肽周制剂(2014年3月)、阿必鲁肽(albiglutide，2014年4月)、度拉糖肽(dulaglutide，2014年10月)第四个GLP-1RA周制剂，这大大增加用药的便捷性。SUSTAIN系列研究证明，索马鲁肽注射剂是降糖幅度最大[糖化血红蛋白(hemoglobin A 1c,HbA1c)降幅-1.6%]，安全性较好、能降低心血管事件的新型GLP-1RA[2-3]。但是注射疗法毕竟是有创、有痛苦、依从性较低的给药方式。2019年9月20日，诺和诺德公司的索马鲁肽口服制剂(每日1次)正式批准上市，这也是首个上市的GLP-1RA口服制剂，这大大增加患者的依从性，这是GLP-RA治疗史上的一次飞跃。本文将重点从索马鲁肽口服制剂的疗效、药物相互作用、肝肾功能不全的注意事项等方面，来阐述索马鲁肽口服剂的研究进展。

1 索马鲁肽口服制剂的来源

由于多肽、蛋白质容易受到消化道的酶、胃酸的灭活，大分子难于穿透胃肠道黏膜，生物利用度低，即便口服可能需要极大的剂量，费效比过高。但是随着制药技术的革新，一系列递送媒介可以较好地将药物(肽类、蛋白质、寡聚糖、寡核苷酸)传递到肠道黏膜，避免被胃酸侵蚀和酶解，同时递送媒介与黏膜脂质双分子层的相互作用、转运药物穿入细胞，且和药物本身不相互作用。这样取得了大分子蛋白皮下注射相同的给药效果。其中较为著名的就是美国Emisphere公司研发的Eligen技术(曾研发口服胰岛素)，最突出的产品是吸收促进剂——基于辛酸的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠[(caprylic acid based compound sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate,SNAC]，将SNAC与索马鲁肽连接包埋后，可以增加索马鲁肽的亲水端插入进入细胞膜(具体方式不详)，然后一旦进入血液，就与之分离，不影响其药理作用[4-5]。

耐磨复合刚玉在市场上较容易采购，其原材料和铺设成本与NM360相当。建议在没有冲击，但对耐磨性有一定要求的场合铺设该衬板，尤其是不规则曲面或者介质系统，铺设该材料较好。

不同剂量的SNAC与索马鲁肽的配方是否会影响到索马鲁肽的药代动力学呢？答案是否定的。Granhall C等人对135例健康受试者中按照随机、双盲、安慰剂对照设计原则，对比索马鲁肽与SNAC包埋制剂(2mg/300mg、5mg/300mg、10mg/300mg、20mg/600mg、15mg/450mg、10mg/600mg、5mg/150mg)，以及安慰剂与SNAC包埋。同时，用索马鲁肽(20～40mg/300mg SNAC)对23例2型糖尿病(男性)干预，观察索马鲁肽的药代动力学影响，结果发现：不同配方的安全性和耐受性在健康人和糖尿病都是良好的。主要不良反应就是轻度胃肠道反应；其中300mg SNAC组的索马鲁肽血药浓度较高，40mg组比20mg组的血药浓度高出2倍多。健康人与2型糖尿病患者的索马鲁肽的药代动力学无差异。所有组的药物半衰期都是1周左右。这些研究提示，索马鲁肽的大小剂型SNAC包装都是安全、有效的[6-9]。

因此，2008年06月，诺和诺德和Emisphere公司签订合作协议，Emisphere公司将授权诺和诺德使用Eligen技术开发GLP-1类似物口服制剂—索马鲁肽，诺和诺德因此启动了PIONEER项目的系列研究(PIONEER 1～10)，为推动索马鲁肽口服剂进入市场做了大量临床试验。

2 索马鲁肽口服制剂的疗效证据

由于索马鲁肽使用SNAC，有可能减低胃排空，从而影响其他药物的吸收(如赖诺普利、华法令、地高辛、二甲双胍、奥美拉唑)。因此，Bækdal TA对药物联用做了药物代谢动力学的两个试验。试验一：52例健康受试者，首先口服索马鲁肽(每日1次)达到稳定后，在接受单次口服赖诺普利(20mg)、华法令(25mg)，随后口服SNAC(300mg)；试验二：32例患者先口服索马鲁肽稳定后，服用地高辛(500g)、二甲双胍(850mg 每日2次连续4d)，随后立即服用口服SNAC(300mg)。两个试验均监测了四个传统药物的血药浓度。结果发现，索马鲁肽没有影响到赖诺普利、华法令、地高辛的血药浓度。索马鲁肽增加二甲双胍的血药-时间曲线下面积(AUC)达到32%，但是没有改变二甲双胍的血药峰值浓度(Cmax)，这一改变在临床上没有大的意义。总之，SNAC单用没有影响到四个药物的血药浓度[17]。

2.2 索马鲁肽与他药联用的长期证据 索马鲁肽可与其他口服降糖药物[二甲双胍和(或)磺脲类药物]长期联用，达到联合降糖作用。PIONEER系列研究提供了证据。

于是作为董海川最出名的两大弟子之一的程廷华就让朝廷鹰犬给缠上了，慈禧还让光绪下旨，让宫宝田去请他师叔。程廷华想都不想就拒绝了宫宝田，说人各有志，不愿为官。

目前关于口服索马鲁肽的心血管证据虽然不多，观察时间不长，但以现有证据来看，口服索马鲁肽的心血管安全性是可以接受的。

近期的PIONEER 1研究也证实对于饮食运动无法控制的2型糖尿病患者，给予索马鲁肽(3、7、14mg)或安慰剂26d后，发现：经安慰剂调整后的HbA1c降幅分别为0.6%、0.9%、1.1%；体重降幅分别为0.1kg、0.9kg、2.3kg；轻中度胃肠道症状为主要不良反应。终止用药的比例和安慰剂相似(2.3%～7.4% vs 2.2%)[11]。

PIONEER 4研究(随机、对照、多国双盲三期临床研究)发现2型糖尿病(＞18岁)口服二甲双胍后血糖不佳(HbA1c7.0%～9.5%)，加用口服索马鲁肽或者注射利拉鲁肽，发现治疗26周后两张降糖幅度相似(HbA1c1.2% vs 1.1%，安慰剂为-0.2%)，体重降幅更加明显(-4.4kg vs -3.1kg)，但前者的不良反应(恶心、腹泻、呕吐等胃肠道症状)报道例数更多(80% vs 74%，安慰剂组是67%)[14]。

细纸筒一个，粗纸筒一个，纸圈两个，黑色套圈两个，黑色圆孔观察盖一个，彩色珠子若干，长方形镜片三个（也可以用能够反光的镜面纸，一般的快餐盒或礼品盒内都可以找到），彩色塑料片一片，透明塑料片一片，胶水、胶带、画笔，画纸若干。

2019年公布的PIONEER 2研究发现，2型糖尿病患者口服二甲双胍疗效不佳，加用口服索马鲁肽或恩格列净治疗52周，前者降低HbA1c幅度明显优于后者(-1.3% vs-0.9%)；且口服索马鲁肽降低体重在52周时优于恩格列净(-4.7kg vs -3.8kg)，但口服索马鲁肽的胃肠道副作用有多于恩格列净(8.0% vs.0.7%)；两者的低血糖事件都很低且相似[12]。

例如，对“氨基酸脱水缩合”的概念，笔记可促进学生建立与“单糖形成二糖，甘油、脂肪酸形成脂肪，ATP的合成与水解，DNA的合成与水解”等知识的联系，其实质是学生原有的知识与有机化学中的“酯化反应”相联系，从而实现学生跨学科知识的融合，有利于学生更好地运用知识解释生活中的生物学现象。

PIONEER 3研究(随机双盲、双模拟、平行临床三期研究)，研究来至于14个国家、206个临床机构，持续时间达到78周，有1864例成年2型糖尿病利用二甲双胍或二甲双胍+磺脲类均无法控制血糖的患者，可以加用索马鲁肽口服(3mg、7mg、14mg)，并且与西格列汀做对比(100mg)。结果发现，在接受治疗26周之后，7mg或14mg剂量组HbA1c水平分别下降1.0%和1.3%，显著优于西格列汀组(0.8%)。同时，在26周时，7mg和14mg组体重平均降低2.2kg和3.1kg，显著优于西格列汀组(0.6kg)，但3mg索马鲁肽降糖幅度与西格列汀无差别。7mg和14mg索马鲁肽的减重效果更明显(分别为-1.6kg、-2.5kg)。索马鲁肽口服剂在减重方面较为突出的，优于西格列汀。78周的结果显示，14mg索马鲁肽组的降糖效果仍优于西格列汀组，其他剂量组的疗效有所减弱[13]。

总之，索马鲁肽口服剂单用对2型糖尿病具有良好的短期降糖减重疗效，高剂量(40mg)口服与注射剂(1mg)的降糖幅度相同，低剂量(2.5mg)口服略逊于注射剂。总体耐受性良好，完全可替代二甲双胍。

PIONEER 7研究也提示，2型糖尿病服用1～2种口服降糖药仍然无法血糖达标(HbA1c7.5%～9.5%)，加用口服索马鲁肽(3、7、14mg)，或者西格列汀治疗52周，发现口服索马鲁肽的达标率高于西格列汀(58% vs 25%)，体重降幅也高于西格列汀(-2.6kg vs -0.7kg)；总体不良反应是口服索马鲁肽高于西格列汀(78% vs 68%)，主要是21%出现恶心症状[16]。

PIONEER 8也发现，胰岛素(联用或未联用二甲双胍)治疗效果不佳的2型糖尿病患者，联用口服索马鲁肽(3、7、14mg)或安慰剂52周后，降低HbA1c的幅度比安慰剂多出0.5%～1.2%；体重明显下降，幅度多于0.9～3.3kg，剂量越大，疗效越显著；最显著不良反应是胃肠道作用(11.4%～23.2%患者轻、中度恶心；安慰剂组：7.1%)[14]。

3 索马鲁肽的药物相互作用

2.1 索马鲁肽的单独使用证据 2018年，Davies D等人率先实行了口服索马鲁肽单独使用临床试验。通过随机、平行对照、为期26周、来自于14个国家、100家临床医疗机构632例2型糖尿病(病程5～7年，平均年龄56岁，HbA1c基线 8%左右)，单用饮食、运动、或二甲双胍血糖控制不佳)对口服索马鲁肽、注射索马鲁肽、口服安慰剂做了比较。该研究分为口服2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg标准加量组(4周后上升到40mg)，40mg缓慢加量组(2周加量到40mg)，40mg快速加量组(2周剂量升级到40mg)，口服安慰剂组(双盲)或每周1次皮下注射1.0mg，共26周。主要比较口服剂对比安慰剂的效果，次要比较口服剂对皮下注射的效果，如果患者既往使用二甲双胍可继续使用。

Bækdal TA评价了54例健康受试者联用奥美拉唑(40mg/次，1次/d)和索马鲁肽(5mg、10mg)，并且单用索马鲁肽对比，观察索马鲁肽的药物代谢动力学影响，结果发现：服用索马鲁肽10d后，索马鲁肽的血药浓度曲线下面积(0～24h)、峰值浓度在联合用药组有轻微上升(无统计学意义)，联合用药的胃pH有所上升，副作用均为轻度-中度，也主要是胃肠道反应(恶心、腹胀、食欲下降)，没有胰腺炎、胰腺肿块、低血糖事件报道[18]。这些研究提示，索马鲁肽对上述五个药物(赖诺普利、华法令、地高辛、二甲双胍、奥美拉唑)的影响甚微，完全可以联合用药。

4 心功能不全的患者的注意事项

FDA于2008年制定了评估新上市降糖药物的心血管安全性以来，每一个上市降糖药的心血管验证额外重要，口服索马鲁肽也不例外。PIONEER 6研究发现，高危心血管风险(年龄≥50岁，已有心血管或慢性肾脏疾病，或年龄≥60岁，只有心血管危险因素)的2型糖尿病患者，通过口服索马鲁肽数月(0.4～20个月，中位数15.9个月)后发现，索马鲁肽的主要心血管事件与安慰剂相似(3.8% vs 4.8%)，风险比只有0.79%(P＜0.001)；其中，死于心血管疾病的分别为0.9%和1.9%，非致死性心肌梗死为2.3%和1.9%，非致死性中风为0.8%和1.0%，全因死亡率为1.4%和2.8%。胃肠道反应是口服索马鲁肽主要不良反应和终止治疗的主要原因[19]。

结果发现，从基线到第26周，口服组的HbA1c水平值降低(剂量依赖范围，-0.7%至-1.9%)，皮下注射组的HbA1c值为-1.9%和安慰剂组为-0.3%。与安慰剂相口比，口服剂的HbA1c降幅明显增加[在2.5mg剂量时，与安慰剂的差值为-0.4% to -1.6%(P=0 .01)，在其他剂量均达到P＜0.001]。平均基线HbA1c水平为7.9%，在2.5mg组中44%的患者和40mg标准升级组中90%的患者，接受口服的患者HbA1c的水平达到目标值，低于7%。口服索马鲁肽体重下降5%以上、甚至达到7%，体重减幅在2.1～6.9kg，优于安慰剂组的减幅1.2kg。口服组的不良事件发生率与皮下注射组相当[10]。

教师让学生指导分清生物种类的重要性：只有正确地识别生物的种类，才能更好地利用、开发和保护生物资源；而要正确地识别生物的种类，就一定要掌握生物分类的知识。

5 肾功能不全的患者的注意事项

糖尿病易合并肾功能受损，是否可在肾功能不全时联用口服索马鲁肽呢？Granhall C等人通过多中心、开放标签、多剂量、平行对照研究，来评价口服索马鲁肽对不同肾功能患者的药代动力学比较，对于正常、轻度、中度、重度(按照Cockcroft-Gault公式法)、终末期肾(需透析)肾功能不全的患者分别给予索马鲁肽口服(每日1次，5mg连续5d+10mg连续5d)。结果发现，除了重度肾功能不全，口服索马鲁肽的半衰期在152～165h；给药10次后与正常组比较，各组间(轻度、中度、终末肾透析组)的浓度-时间曲线下面积(AUC24，Day10)和峰值浓度(Cmax，Day10)只有略微差别。轻度肾功能不全组的血药浓度会偏高，重度肾功能不全的血药浓度会偏低；终末肾、正常组、中度肾功能组无差别。尿液中未检测到索马鲁肽。透析也不影响索马鲁肽的药代动力学。口服组和注射组的不良反应和安全性均没有差别[20]。

索马鲁肽口服剂另外一个成分SNAC在肾功能不全患者的血液中也有少量存在。虽然肾功能不全时，血SNAC曲线下面积(AUC24，Day10)有所增加，但峰值浓度(Cmax,Day10)没有显著变化、达峰中位数(tmax)也没有差别(服药10天后数据)，但是在透析患者与正常人之间没有差别[20]。

总之，各类型图书馆由于用户需求、政策的不同进行了不同程度的业务调整。高职高专院校图书馆和中小学图书馆处在复合图书馆初级阶段；科研院所图书馆在嵌入式服务方面已经开展大数据分析等新业务，开始注重科研数据的收集工作；公共图书馆侧重于阅读推广；本科院校图书馆侧重于学科服务。科研院所图书馆、公共图书馆、本科院校图书馆的共同点在于，都注重数字资源的开发建设。各类型图书馆的岗位需求出现了多元化的发展方向。

近期PIONEER 5也发现：中度肾功能不全[eGFR：30～59mL/(min·1.73m2)]在接受稳定剂量的二甲双胍，或者磺脲类，或两种联用，或基础胰岛素联用或不联用二甲双胍(过去90d)的基础上，加用口服索马鲁肽(最大剂量达14mg)，或者安慰剂治疗26周后发现，口服索马鲁肽比安慰剂的HbA1c降幅高出1%，体重降幅多出3.4kg，两者不良反应相似(74% vs 65%)，但索马鲁肽的胃肠道症状增多(74% vs 65%)，终止治疗的人数略多(24% vs 5%)[21]。

采取数据中继传输的方式，每个节点将感知到的数据包和自身剩余能量情况，通过多跳传输到Sink节点，即基站.根据机会路由的思想，提出一种均衡性指标d/Ph作为均衡式路由的选择依据，其中d表示节点到下一跳节点的距离，Ph表示下一跳节点的能量捕获功率.这里近似认为节点能量捕获功率Ph为各停留点捕获功率的叠加.这种均衡性指标的合理性体现在Ph越大，节点可负荷能力相对更强，而d越小可以使发送数据包的能量消耗越少，因此指标越小的节点是多跳中继过程中优先考虑的节点.

总体来讲，中度肾功能不全服用口服索马鲁肽是安全的、无需调整剂量。

6 肝功能不全患者的注意事项

很多口服药会影响肝功能，或者药物代谢动力学受到肝功能的影响，必须减量或定期复查肝功能。Bækdal TA等用索马鲁肽对不同肝功能损伤的患者(血糖正常，年龄18～85岁，年龄均数在45.8～62.5岁，体质量指数18.5～40.0kg/m2)做了药代动力学比较。包括正常、轻度、中度、重度肝损伤(Child-Pugh分级标准)。索马鲁肽给予5mg连续5d，然后10mg连续5d，然后连续做需要浓度监测至第21天，发现不同肝功能损伤之间的达峰时间没有差异(中位数范围1～1.5h)，半衰期也没有差异(算数均值范围142～56h)；也没有危害肝功能的现象，各组间没有安全性差别；不良反应的报道与其他GLP-1RA也无差异。因此，肝功能受损不影响索马鲁肽口服剂的药代动力学、安全性、耐受性。但是索马鲁肽的更大剂量是否受肝功能损伤的影响，目前还不清楚[22]。

7 结语

索马鲁肽(Semaglutide)口服剂型的疗效、安全性、适用人群、药物相互作用方面均有较大的优势，是开启了口服GLP-1RA的新时代[23]。临床数据显示索马鲁肽(Semaglutide)口服剂型如果要发挥较好的降糖作用，需要的活性成分剂量是皮下注射剂的数10倍，即皮下注射索马鲁肽(Semaglutide)每周给药一次，每次给药1mg。如果口服给药，每天要服用索马鲁肽(Semaglutide)14～40mg，加上SNAC专利费，花费必然也不菲，因此人们对索马鲁肽(Semaglutide)口服剂型的商业潜力、市场前景有一定的担忧。但是相信随着专利到期、药物产能的扩增，费用应该有所减少。患者对该药的疗效和上市前景拭目以待。

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