◎？侯书文科技日报记者王纯

抑郁症已被证明是一种精神疾病，全球有超过3亿患者。在临床研究中，氯胺酮能够快速有效地缓解抑郁症患者的症状，成为抗抑郁新药研究中的“明星分子”。在抑郁症患者的大脑中，氯胺酮是如何与看不见的疾病“战斗”的？神经科学家已经在分子水平上找到了答案，他们的研究成果将引领我国抗抑郁新药的研发。

7月28日，《自然》在线发表题为《Structural Basis of Ketamine Acting on Human NMDA Receptors》的研究论文。该研究通过冷冻电镜分析了NMDA受体结合快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构，确定了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并通过电生理功能实验和分子动力学模拟进一步阐明了氯胺酮与NMDA的关系。受体结合的分子基础。

（A）氯胺酮结合人GluN1-GluN2ANMDA受体冷冻电镜三维结构。 (B) 氯胺酮结合位点空腔中的关键氨基酸。 (C) 氯胺酮周围氨基酸的结合能贡献和分子动力学模拟过程中氢键形成的频率。 (D) 野生型和关键位点突变 NMDA 受体的氯胺酮剂量反应曲线。 ?来源：受访者供图

研究由中国科学院脑科学与智能技术创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与脑科学国家重点实验室朱树佳主持样研究中心 课题组与中国科学院上海药物研究所罗成课题组合作。

在抑郁症的研究中，单胺能理论和谷氨酸能理论主导着临床药物开发。其中，单胺能理论下的传统抗抑郁药需要连续用药数周甚至数月才能生效，对三分之一的难治性抑郁症患者没有治疗作用。

2019年3月，一种名为氯胺酮的新药被批准为30年来首个针对谷氨酸能理论的抗抑郁药。与传统抗抑郁药相比，该药能快速有效地缓解抑郁症的一系列症状。据专家介绍，该药的亚麻醉剂量可在数小时内显着改善患者的抑郁、自我评价低等阴性症状，甚至减弱患者的自杀意念，尤其是对于难治性抑郁症。

那么在对抗抑郁症的过程中，氯胺酮与大脑之间发生了什么？

科学家们提出了各种关于氯胺酮作用于大脑区域、回路和突触的假设。据朱树佳介绍，阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症等神经系统疾病与一类兴奋性谷氨酸受体——NMDA受体密切相关。 “在原子水平上，氯胺酮如何与 NMDA 受体结合，以及涉及哪些氨基酸，尚未确定。”朱书嘉说。

另一方面，氯胺酮并不是一种完美的抗抑郁药。可引起解离性幻觉、成瘾等副作用，极大地限制了其临床应用。朱树佳表示，分析氯胺酮与NMDA受体的结合位点，阐明氯胺酮与NMDA受体的相互作用机制，对于基于氯胺酮/NMDA受体复合物结构设计新型抗抑郁药具有重要意义。

在研究中，朱树佳的团队重点研究了成年哺乳动物大脑中表达最丰富的两种亚型：GluN1-GluN2A 和 GluN1-GluN2B NMDA 受体。早期利用真核表达系统进行大量蛋白质表达。探索表达和纯化的条件。在获得稳定的NMDA受体蛋白后，该团队结合冷冻电镜技术，分析了与氯胺酮结合的人NMDA受体GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亚型的三维结构。在NMDA受体的跨膜区发现了氯胺酮的电子云密度图，证实了氯胺酮的结合位点在门控离子通道和选择性过滤器之间的空腔中。腔的顶部和底部分别由极性氨基酸苏氨酸和天冬酰胺组成，腔中部由疏水性氨基酸苏氨酸和亮氨酸组成。

朱树佳团队通过点突变筛选和电生理实验，将GluN1-N616和GluN2A-L642（同源GluN2B-L643）这两个关键氨基酸鉴定为参与氯胺酮结合的关键氨基酸。这两个位点的突变会显着影响氯胺酮抑制NMDA受体通道活性的有效性，有力证明这两个关键氨基酸在氯胺酮抑制通道活性的过程中发挥了重要作用。

为了进一步分析受体与氯胺酮的相互作用，中科院上海药物研究所罗成课题组合作团队进行了分子动力学模拟。模拟结果发现GluN2A-L642对氯胺酮的结合能贡献最大，其疏水侧链可与氯胺酮形成疏水相互作用。同时发现GluN1-N616可以与氯胺酮形成氢键。

这项研究通过电子显微镜“看到”并证实了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并揭示了GluN1-N616的氢键作用和GluN2A-L642的疏水作用，在氯胺酮与NMDA受体的通道腔结合，起到阻断通道的关键作用。该研究进一步探讨了手性异构体R-氯胺酮和S-氯胺酮在结合和分子机制方面的异同。这一系列发现为基于NMDA受体结构的新型抗抑郁药的研发提供了重要依据。

来源：科技日报

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文章来源：《药品评价》 网址: http://www.yppjzzs.cn/zonghexinwen/2021/0730/2065.html